Immuntherapeutika: Grundsätze der Therapie beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom

Aus UroForum, Heft 07/2023

Günter Niegisch

In der Behandlung des Urothelkarzinoms gehört der Einsatz von Immuntherapeutika zum Standard-Repertoire in der Uroonkologie. Um diese sinnvoll einzusetzen, ist für den Behandler nicht nur eine gute Kenntnis der möglichen Indikationen wichtig, er oder sie muss auch eine entsprechende Behandlungslogistik etablieren und sich mit Fragen des Therapie- und Nebenwirkungsmanagements beschäftigen. In diesem Kontext soll im folgenden Artikel zunächst ein Überblick über die beim Urothelkarzinom eingesetzten Substanzklassen, deren Wirkung sowie wichtige Marker gegeben werden. Anschließend erfolgt eine kursorische Zusammenfassung aktueller Therapieindikation einschließlich der zugrunde liegenden Studienlage. Abschließend werden Fragen zur Therapielogistik und zum Therapiemanagement diskutiert.

Substanzklassen, Wirkung, Marker

Die in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms zum Einsatz kommenden Immuntherapeutika sind Immuncheckpoint-Inhibitoren und Chemoimmunkonjugate (antibody drug conjugates, ADCs). Immuncheckpoint-Inhibitoren können eine inhibitorische Bindung von T-Zellen an Tumorzellen aufheben und so zu einer Reaktivierung der Immunantwort im Tumorgewebe führen. Eingesetzt werden hier sowohl PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) auch PD1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab, Cetrelimab) (▶ Abb. 1). Abhängig von der jeweiligen Indikation und vom Zulassungsstatus ist für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren eine Bestimmung der PD-L1-Expression erforderlich. Hier kommen unterschiedliche Scores zum Einsatz (▶ Tab. 1).

Dem gegenüber haben Chemoimmunkonjugate (Enfortumab-Vedotin, Sacituzumab-Govitecan) einen vollkommen anderen Wirkmechanismus. Diese Substanzen bestehen aus drei wesentlichen Komponenten: (1) einem Antikörper, der gegen ein vorwiegend auf Tumorzellen exprimiertes Epitop gerichtet ist (z. B. Nectin-4 oder Trop2), (2) einer zytotoxische Substanz (sogenannte payload) sowie (3) einem sogenannten linker, der Antikörper und payload verbindet. Bindet der Antikörper an das Oberflächenepitop der Tumorzelle, wird das Chemoimmunkonjugat in die Tumorzelle aufgenommen. Dort wird dann die payload freigesetzt und kann ihre zytotoxische Wirkung entfalten. Der Wirkmechanismus von ADCs lässt sich somit als die „zielgerichtete“ Platzierung zytotoxischer Agenzien beschreiben (▶ Abb. 2).

Indikationen

Entsprechend der jeweiligen Zulassung werden in der Systemtherapie des Urothelkarzinoms aktuell in Deutschland die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Avelumab, die PD1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie das ADC Enfortumab-Vedotin eingesetzt.

Perioperative Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms
Basierend auf den Daten der CheckMate 274 Studie kann Nivolumab in der adjuvanten Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms eingesetzt werden [1]. Im Vergleich zu Placebo (n = 356) hatte sich hier für eine Behandlung mit Nivolumab (n = 353, 240 mg, 14-tägige Gabe, bis zu 1 Jahr) nach einem medianen Follow-up von 20,9 (0,1–48,3) Monaten in der ITT-Population ein signifikanter Vorteil gezeigt. Verglichen mit der Placebo-Gruppe wurde das krankheitsfreie Überleben um 10 Monate verlängert (Nivolumab: 20,8 [95%-KI: 16,5–27,6] Monate, Placebo: 10,8 [95%-KI: 8,3–13,9] Monate; HR 0,7 [98,72%-KI: 0,57–0,86], P<0,001).

Voraussetzung für den Einsatz von Nivolumab in der Adjuvanz ist, dass nach radikaler Zystektomie bzw. (Nephro)ureterektomie ein hohes Rezidivrisko vorliegt. Entsprechend der Zulassungsstudie definiert sich dieses folgendermaßen: (1) nach Zystektomie ohne neoadjuvante Chemotherapie (keine Eignung für Cisplatin, neoadjuvante Therapie abgelehnt) zeigt sich ein postoperatives Tumorstadium mit pT3-pT4a und/oder pN+ oder (2) nach Zystektomie und erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie zeigt sich ein postoperatives Tumorstadium mit ypT2-pT4a und/oder pN+. Weiterhin ist zu beachten, dass in Europa eine Zulassungsbeschränkung hinsichtlich des PD-L1-Status besteht. Es dürfen nur Patienten mit einer positiven PD-L1-Expression von ≥ TPS 1 % eine adjuvante Nivolumab-Therapie erhalten. Grund dafür ist eine explorative Subgruppenanalyse bei Patienten mit einer negativen PD-L1-Expression (n = 414), definiert als TPS von < 1 % auf den Tumorzellen: Hier konnte kein Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens nachgewiesen werden (HR 0,83 [95%-KI: 0,64–1,08]).

Wichtig zu bemerken ist weiterhin, dass insbesondere Patienten nach neoadjuvanter Chemotherapie hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens von einer adjuvanten Nivolumab-Gabe profitiert haben (HR 0,52 [95%-KI: 0,38–0,71]). Auch vergleicht diese Studie nicht die Wirksamkeit von einer adjuvanten Nivolumab-Therapie mit einer Cisplatin-basierten adjuvanten Chemotherapie. Somit rechtfertigen diese Daten bei Cisplatin-geeigneten Patienten mit entsprechender Indikation weder den Verzicht auf eine neoadjuvante noch den Verzicht auf eine adjuvante Cisplatin-basierten Chemotherapie!

Erstlinienerhaltungstherapie
Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms ist der Einsatz platin-basierter Kombinationstherapien. Der Immuncheckpoint-Inhibitor Avelumab wird hier ergänzend als Erhaltungstherapie eingesetzt. Die Zulassung basiert auf einer randomisierten Phase-III-Studie (JAVELIN Bladder 100, n = 700). In diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, die nach Cisplatin- oder Carboplatin-basierter Erstlinientherapie eines metastasierten und/oder inoperablen Urothelkarzinoms ein Ansprechen oder eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs gezeigt hatten [2]. Eine Randomisation erfolgte 1:1 in einen Behandlungsarm mit zweiwöchentlichen Avelumab-Gaben sowie einen Kontrollarm, in dem eine best supportive care (BSC) einschließlich regulärer Tumornachsorge erfolgte. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben bei allen Patienten sowie bei Patienten mit einem positiven PD-L1-Status. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens war die Avelumab-Erhaltungstherapie einer BSC sowohl in der Gesamtpopulation als auch besonders bei den PD-L1 positiven Patienten überlegen. In der Gesamtpopulation konnte ein Überlebensvorteil von 7,1 Monaten (21,4 vs. 14,3 Monate) gezeigt werden. In der Gruppe der PD-L1 positiven Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben im Kontrollarm 17,1 Monate, bei den Patienten im Behandlungsarm wurde das mediane Gesamtüberleben nach einem Follow-up von mehr als 19 Monaten noch nicht erreicht. Signifikante Unterschiede hinsichtlich einer Cisplatin- oder Carboplatin-Vorbehandlung fanden sich nicht, numerisch zeigte sich allerdings ein Vorteil im Gesamtüberleben für Cisplatin-vorbehandelte Patienten (25,1 Monate vs. 20,8 Monate) [3].

Erstlinien-Monotherapie
Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die keine platinbasierte Chemotherapie (meist aufgrund von Komorbiditäten) erhalten können, sind limitiert. Bei diesen Patienten können, sofern sie einen positiven PD-L1-Status aufweisen (IC ≥ 5 %, CPS ≥ 10), die Immuncheckpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab eingesetzt werden. Grundlage der Zulassung sind zwei Phase-II-Studien (Atezolizumab: IMvigor 210, n = 119 Patienten; Pembrolizumab: KEYNOTE-052, n = 374), in die Cisplatin-ungeeignete Patienten eingeschlossen wurden [4, 5]. In beiden nicht-randomisierten Studien hatte sich für diese Patienten ein mit einer z. B. Carboplatin-basierten Kombinationstherapie vergleichbares Gesamtüberleben und Therapieansprechen gezeigt (Atezolizumab: 15,4 Monaten, 24 %; Pembrolizumab: 11,5 Monate, 24 %). Weiterhin fanden sich in beiden Studien Hinweise darauf, dass Patienten mit einem Tumoransprechen langfristig von einer Behandlung zu profitieren scheinen. Nach einer vorläufigen Zulassung sowohl von Atezolizumab als auch von Pembrolizumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die sich nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie eignen, wurde diese Zulassung allerdings durch die EMA und die FDA auf Urothelkarzinom-Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren eingeschränkt. Anlass waren die Zwischenauswertung zweier Phase-III-Studien (KEYNOTE-361 und IMVIGOR-130), die für Urothelkarzinom-Patienten mit einem niedrigen PD-L1-Status eine Übersterblichkeit bei der Monotherapie mit Atezolizumab oder Pembrolizumab im Vergleich zu den klassischen platinhaltigen Kombinations-Chemotherapien gezeigt hatten. Aktuell ist daher in Deutschland eine Erstlinien-Monotherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab auf Patienten mit einem positivem PD-L1-Status beschränkt.

Entsprechend des Zulassungsstatus ist eine Mono-Immuntherapie auch bei Cisplatin-ungeeigneten, aber Carboplatin-geeigneten Patienten möglich. Aufgrund der guten Daten für den Einsatz einer Immunerhaltungstherapie auch nach Carboplatin-basierter Erstlinientherapie sollte bei diesen Patienten aber stets das Konzept „erst Chemotherapie, dann Immuntherapie“ verfolgt werden.

Zweitlinientherapie
Bei Patienten, die unter einer laufenden platin-basierten Erstlinientherapie einen Progress aufweisen (primär progrediente Patienten) oder nach abgeschlossener platin-basierten Erstlinientherapie ohne Immunerhaltungstherapie ein Rezidiv erleiden, ist der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren die Therapie der Wahl. Zugelassen in dieser Indikation sind aktuell Pembrolizumab, Atezolizumab und Nivolumab.

Die Zulassung von Pembrolizumab beruht auf den positiven Ergebnissen einer Phase-III-Studie (KEYNOTE-045) [6]. In dieser randomisierten Studie wurde der PD-L1-Inhibitor in der oben genannten Patientenpopulation mit einer Mono-Chemotherapie (Vinflunin, Paclitaxel, Docetaxel) verglichen. Sowohl hinsichtlich des Gesamtüberlebens als auch des Tumoransprechens (primäre Endpunkte) war Pembrolizumab einer Mono-Chemotherapie überlegen. Die Zulassung von Atezolizumab und Nivolumab beruhen dagegen auf den Ergebnissen zweier Phase-II-Studien (IMvigor 210, Checkmate 275) [7, 8]. Im Vergleich zu historischen Daten zur Mono-Chemotherapien (Vinflunin oder Taxanen) zeigten diese Studien ein vergleichbares Gesamtüberleben bei einem deutlich günstigeren Nebenwirkungsprofil.

Für den Einsatz von Atezolizumab nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) liegen für Atezolizumab ebenfalls Daten einer randomisierten Phase-III-Studie vor (IMvigor 211) [9]. Hier wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht (kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von Atezolizumab bei Patienten mit PD-L1 Expression). Diese Studie konnte jedoch die Daten der Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und zum günstigen Nebenwirkungsprofil im Wesentlichen bestätigen, sodass die Zulassung weiterhin besteht.

Drittlinientherapie
Seit Mitte vergangenen Jahres ist für die Behandlung von Patienten, mit einem Progress nach platin-basierter Vortherapie und anschließender Behandlung mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor das Chemoimmunkonjugat Enfortumab-Vedotin zugelassen. Grundlage dafür ist die randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie EV-301 [10]. In diese wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach platin-basierter und PD-1/L1-Inhibitor-Behandlung eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Enfortumab-Vedotin oder eine Chemotherapie mit Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin. Eine Behandlung wurde jeweils bis zum Progress oder bis zum Auftreten therapielimitierender Toxizitäten fortgeführt. Das mediane Überleben (primärer Endpunkt) war bei Patienten, die Enfortumab-Vedotin erhielten, verglichen mit einer Chemotherapiee um etwa 4 Monate länger (12,9 vs. 8,9 Monate). Auch das progressionsfreie Überleben (5,6 vs. 3,7 Monate) sowie das Tumoransprechen (40,6 vs. 17,9 %) war unter einer Therapie mit Enfortumab-Vedotin besser.

Logistik und Therapiemanagement

Eine wesentliche Voraussetzung für die Durchführung einer Immuntherapie in der Uroonkologie ist der Aufbau einer adäquaten Behandlungslogistik. Auch wenn es banal erscheinen mag, ist hier ein wichtiger Punkt die Bereitstellung entsprechender Behandlungskapazitäten. Im Gegensatz zu Chemotherapien, bei denen die Behandlungsdauer oft auf den Zeitraum von 4 bis 6 Therapiezyklen beschränkt ist und die Patienten anschließend in ein klinisches Nachsorgeprogramm eingebracht werden können, sind moderne Immuntherapien oft Dauertherapien. In sämtlichen oben genannten Zulassungsstudien in palliativer Indikation ist eine Therapie entweder bis zum Progress erfolgt oder, falls eine zeitliche Limitierung im Studienprotokoll vorgesehen war, diese konnte bei einem langfristigen Therapieansprechen auch über den vorgesehenen Zeitraum fortgesetzt werden. So erhielten z. B. in der JAVELIN Bladder Studie nach 24 Monaten immer noch 30 % der Cisplatin- und 20 % der Carboplatin-vorbehandelten Patienten im 14-tägigen Rhythmus ihre Avelumab-Gaben [3]. Auch im perioperativen Setting (CheckMate274) erfolgte die Nivolumab-Gabe über einen Zeitraum von 12 Monaten. Entsprechend müssen für diese Patienten unter „Dauertherapie“ Sprechstundenkapazitäten für klinische und Laborkontrollen sowie Therapieplätze bereitgestellt werden.

Therapiemanagement ist oft Nebenwirkungsmanagement
Atezolizumab, Avelumab, Nivolumab und Pembrolizumab scheinen, ebenso wie andere PD-L1 und PD-1 Inhibitoren, vergleichbar hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils. Unabhängig von der Therapieindikation sind schwerwiegende Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3–5) deutlich seltener (< 20 %) zu finden als in vergleichbaren Untersuchungen zum Einsatz von Chemotherapeutika. Ein frühzeitiges Erkennen schwerer Nebenwirkungen und damit ein frühestmöglicher Beginn einer (hochdosierten) Cortison-Therapie ist entscheidend für einen guten Verlauf. Neben den schwerwiegenden, oft dramatisch imponierenden, immunvermittelten Toxizitäten (immune related adverse events, irAEs) sind auch eine ganze Reihe weiterer durch Immuncheckpoint-Inhibitoren verursachte Probleme zu beachten. Hierzu gehören Juckreiz, Durchfälle, Arthralgien, Muskelscherzen und Müdigkeit, die häufig nicht als schwerwiegend zu klassifizieren sind, jedoch die Lebensqualität und damit auch die Therapieadhärenz deutlich beeinträchtigen könnten. Daher ist eine gute Aufklärung der Patienten besonders wichtig und Nebenwirkungen sollten trotz des guten Risikoprofils nie bagatellisiert werden. Aufgrund der Vielfalt möglicher betroffener Organsysteme, der Symptome sowie der oft spezifischen Behandlungen ist insbesondere für das Management immunvermittelter Nebenwirkungen eine gute Zusammenarbeit in einem interdisziplinären Netzwerk wichtig (▶ Abb. 3).

Das generelle Toxizitätsprofil von Chemoimmunkonjugaten entspricht in vielen Aspekten einer klassischen Chemotherapie. Neben Anämien, Leukopenien und Thrombopenien können auch z. B. Haarausfall und gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) auftreten.

Zu beachten sind außerdem substanzspezifische Toxizitäten. Bei einer Therapie mit Enfortumab-vedotin ist hier wesentlich an Hautreaktionen, periphere Polyneuropathien, Sehstörungen und Hyperglykämien zu denken. Neben einer ausführlichen Patientenaufklärung, einem strukturierten Nebenwirkungsmonitoring und -management ist auch hier ist eine gute Einbindung in einem interdisziplinären Netzwerk wichtig.

Literatur:

1. Bajorin DF et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384(22): 2102–14
2. Powles T et al. Avelumab Maintenance for Urothelial Carcinoma. Reply. N Engl J Med 2020; 383(25): 2483
3. Sridhar SS et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-up from the JAVELIN Bladder 100 trial in subgroups defined by 1L chemotherapy regimen and analysis of overall survival (OS) from start of 1L chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(6_suppl): 508–508
4. Balar AV et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(11): 1483–92
5. Balar AV et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017; 389(10064): 67–76
6. Bellmunt J et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376(11): 1015–26
7. Rosenberg JE et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387(10031): 1909–20
8. Sharma P et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(3): 312–22
9. –12. online