Das Hochrisiko-NMIBC (nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom) ist eine problematische Entität. Es handelt sich um ein niedrig differenziertes Urothelkarzinom, das nicht in die Muskulatur der Harnblase eingedrungen ist (< pT2). Somit muss es nicht zwangsläufig einer radikalen Therapie wie idealerweise einer Zystektomie oder alternativ einer Radio-Chemotherapie zugeführt werden. Es besitzt aber eine ungünstige Tumorbiologie und neigt zum Progress. Damit ist es also quo ad vitam nicht harmlos, wie man das von gut differenzierten (low grade) nicht-invasiven (pTa) Harnblasenkarzinomen annehmen kann. Und es bedarf einer stringenten und adäquaten Therapie und Überwachung.

Bei der Wahl der Hochrisiko-NMIBC-Therapie stehen zwei maßgebliche Leitlinien zur Verfügung: die der EAU und die S3-Leitlinien unter Federführung der DGU. Aber die Evidenz ist leider gering, weshalb hier aktuelle Erkenntnisse aus der Literatur ergänzt werden. All das ist aber mit einer gewissen Vorsicht zu genießen.

Was ist ein Hochrisiko-NMIBC?

Die Leitlinien definieren jeden pT1-, CIS- oder G3-Tumor als Hochrisiko-Tumor. Innerhalb dieser Gruppe gibt es die Subgruppe der Höchstrisiko-NMIBC („highest risk“), die ein besonders hohes Progressionsrisiko aufweist. Sie umfasst pT1-High-Grade-Tumoren, die groß sind (< 3 cm) und/oder multifokal auftreten und/oder von CIS begleitet werden und/oder Rezidiv-Tumoren sind, also nach vorangegangenen Hochrisiko-NMIBC auftreten. Eine Kombination verschiedener Faktoren erhöht das Rezidiv- und Progressionsrisiko. Dieses sollte der Urologe mit einem Nomogramm abschätzen. Hier bietet sich in erster Linie das der EORTC an (siehe www.bladdercalculator.de). Die EAU-Leitlinie definiert entsprechend die Gruppe der sogenannten Höchstrisiko-NMIBC, zu der auch histologische Varianten, z. B. eine mikropapilläre Differenzierung, gehören.

BCG: Ist es ausreichend bzw. überhaupt verfügbar?

BCG (Bacillus Calmette-Guérin) ist eine effektive Therapie, eine Immuntherapie im eigentlichen Sinn. So führt eine BCG-Therapie zu spezifischen Immunreaktionen in Lymphknoten. BCG ist also auch über die Blasenwand hinaus aktiv. Und bei Patienten mit einer systemischen Immunität gegen BCG nach einer Vakzinierung besteht eine höhere Effektivität von BCG als adjuvante Therapie nach NMIBC. BCG sollte man nicht dosisreduzieren. Nach einer Induktionstherapie einmal wöchentlich für 6 Wochen sollte eine Erhaltungstherapie einmal wöchentlich für 3 Wochen alle 3 Monate erfolgen und das zumindest für 1 Jahr, maximal 3.

Jedoch gibt es einige Probleme bei der Herstellung. Lieferengpässe hat es außerhalb Deutschlands gegeben und sie könnten auch bei uns auftreten. In den USA, wo schon immer deutlich mehr BCG verwendet wurde als bei uns, steigt die Anzahl der Patienten unter BCG-Therapie aber immer noch an und hier wird BCG zunehmend bei der richtigen Gruppe verwendet: bei den Patienten mit Hochrisiko-NMIBC.

Momentan zeichnet sich kein BCG-Mangel ab, jedoch sollten wir darauf vorbereitet sein. Es gibt verschiedene BCG-Stämme und eventuell könnte hier eine Lösung zu finden sein. In der Tat lassen sich keine ganz klaren Unterschiede der Effektivität herausarbeiten, auch wenn eine kleinere Studie von Cyrill Rentsch et al. eine Überlegenheit von Connaught gegenüber Tice beschreibt. Darüber hinaus ist die Datenlage aber unklar.

Einem Hochrisiko-NMIBC sollte im Fall eines Rezidivs mit Vorsicht begegnet werden. Das weitere Progressionsrisiko muss als recht hoch und ein Blasenerhalt daher als riskanter eingeschätzt werden. Dennoch kann erneut eine BCG-Therapie eingesetzt werden, wenn man folgende Faustregel aus der EAU-Leitlinie im Auge hat: BCG hat dann einen Sinn, wenn der Zeitraum zum letzten Tumor im Stadium pTa oder pT1 6 Monate und im Stadium CIS 12 Monate überschreitet.

Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit gemäß Gesamt-Score

Hypertherme Chemotherapie: die bessere Option?

Die intravesikale Instillationstherapie mit einem Chemotherapeutikum, z. B. Mitomycin C, ist keine Alternative zu BCG, zumindest nicht bei Raumtemperatur. Wenn man aber Mitomycin C erhitzt appliziert, kann eine recht gute Effektivität gegen Hochrisiko-NMIBC angenommen werden, mehr nicht. Aber manche Daten sind ermutigend.

Wie erhitzt man Mitomycin C? Entweder geschieht dies extrakorporal vor der Applikation. Ein entsprechendes Verfahren wird HIVEC genannt (hyperthermische intravesikale Chemotherapie) und unter dem Namen Combat vertrieben. Die Datenlage zu diesem Verfahren ist aber mehr als spärlich. Oder das Erhitzen geschieht in der Blase durch Mikrowellen, die die Blasenwand erwärmen und damit auch das Mitomycin C. Ein entsprechendes Verfahren wird RITE genannt (radiofrequency-induced thermo-chemotherapy effect) und unter dem Namen Synergo vertrieben. Dazu gibt es zwei beachtete prospektive und randomisierte klinische Studien. Die Arbeitsgruppe von Fred Witjes aus den Niederlanden hat in jedem Arm rund 100 Mittel- und Hochrisiko-NMIBC-Patienten in einen BCG- und einen RITE-Arm randomisiert. Auch in der Hochrisiko-Gruppe zeigt sich ein besseres rezidivfreies Überleben unter RITE.

Eine britische Arbeitsgruppe um John Kelly randomisierte je etwa 50 Patienten mit Rezidiven nach BCG, welche sich aber für einen erneuten BCG-Versuch qualifiziert hätten, in einen BCG- und einen RITE-Arm. Die Ergebnisse waren zweideutig: Ohne begleitendes CIS war das rezidivfreie Überleben mit RITE besser, mit begleitendem CIS oder mit CIS allein war der BCG-Arm im Vorteil. Das muss man also mit Vorsicht genießen und doch mit einem Schuss Optimismus.

Zystektomie: besser sofort?

In der vorgenannten Gruppe der Höchstrisiko-NMIBC-Patienten sollte laut Leitlinien von vornherein eine sogenannte Frühzystektomie diskutiert werden, also eine Zystektomie, obwohl das Harnblasenkarzinom nicht muskelinvasiv ist. Aber auch Patienten mit Hochrisiko-NMIBC sollte man gut im Auge behalten und darauf achten, ein Rezidiv früh zu erkennen und eine Progression zu vermeiden.

Patienten mit einer Progression zu muskelinvasiven Tumorstadien nach vorangegangenem Höchstrisiko-NMIBC haben nach Zystektomie ein schlechteres tumorspezifisches Überleben als Patienten nach Zystektomie bei initial muskelinvasivem Karzinom. Und diese Progressionen haben eine ungünstige molekulare Signatur, die ein reduziertes Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie nahelegt. Das sollten Patienten mit Höchstrisiko-NMIBC wissen. Eine engmaschige Nachsorge ist für sie ohnehin obligat.

Ist eine Frühzystektomie vertretbar? Ja, denn eine Zystektomie ist unter gewissen Umständen recht sicher. Die deutsche prospektive Zystektomie-Serie PROMETRICS, die von Matthias May aus Straubing koordiniert wurde, legt das nahe. In der aktuellsten Arbeit daraus beschreiben Michael Gierth und Roman Mayr aus der Regensburger Klinik gute Ergebnisse der Zystektomie auch bei adipösen und multimorbiden Patienten, wenn eine Klinik diesen Eingriff regelmäßig und mit höherer Frequenz durchführt. Nach aller Erfahrung kann bei diesen Patienten auch eine kontinente Harnableitung erfolgen.

Ausblick: Was wird kommen?

Erst einmal ist wenig bis nichts zu erwarten, was das Problem der Hochrisiko- und Höchstrisiko-NMIBC-Patienten lösen wird. Solange bleiben uns immerhin die BCG-Therapie, gegebenenfalls die hypertherme Chemotherapie und auch die Zystektomie sowie die Notwendigkeit, auf diese Patienten gut aufzupassen, sowohl gemäß den Leitlinien als auch Ihrer eigenen Expertise.

Literatur
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Autor

Prof. Dr. med. Maximilian Burger, FEBU

Direktor der Klinik für Urologie
Lehrstuhl der Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg


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